本文首发于沈阳药科大学亦弘商学院微信公众号
谢雨礼 博士
苏州偶领生物医药有限公司总经理
亦弘商学院药物研发管理课程教授
新冠疫情爆发以来，中国医药界反应迅速，目前有近200个临床研究项目，希望在最短的时间内找到有效的疫苗和药物。但是一哄而上的临床研究也引发了业界的担忧。疫情期间，容易出现恐慌和“病急乱投医“的现象。新的疫情爆发，前期对病情认识不足，犯错是难免的。比如，早期的新冠病人很多被当作流感治疗。但作为专业人员，随着疫情的进展、认识的加深，特别需要发挥自我否定、实事求是的精神。临床研究的目的是治病救人，心怀侥幸、报喜立功、蹭热点的心理特别可怕，带给病人的只有雪上加霜。专业人员还要善于总结和反思，甚至形成标准和制度，以便更好地应对将来的疫情。本文试图回顾1918年流感大爆发时期美国疫苗开发的历史，以及他们卫生部门和专业人员的应对，希望对我们有所借鉴（1）。
1918年，史上最可怕的流感大爆发，最终全球有三分之一的人口感染，5000万人死亡。作为全美最大的城市，纽约市在这年秋天面临前所未有的危机：每天官方报告的新增感染高达4-5千人，死亡高达600人。1918年10月2日这一天，纽约市卫生系统负责人Copeland医生在例行的媒体见面会上宣布了一个令人振奋的消息，卫生局下属的实验室，在主任William H. Park的领导下研发出了可以预防流感的疫苗。同年10月12日，Park在纽约医学杂志上公开了疫苗研发的细节。他们从病人身上分离到流感嗜血杆菌，它是1892年由Pfeifer博士在瘟疫中发现的，所以又叫Pfeifer氏菌（Pfeifer’s bacillus）。他们推测Pfeifer氏菌是这次流感的罪魁祸首，于是培育了Pfeifer氏菌，加热灭活后，动物注射后可以产生抗体。在几个实验室工作人员身上试验，发现有免疫反应。在没有更多的试验的情况下，纽约市卫生部门决定将疫苗发放给天然气公司14,000名员工和美国钢铁公司275,000名员工注射，以及供私人医生使用。Tufts医学院的Leary教授又进一步改进了Park疫苗的生产工艺，包括三株Pfeifer氏菌，通过灭活和化学处理，产品质量更加稳定，得到了广泛的应用。随着疫情的进展，人们对Pfeifer氏菌导致流感的信心下降，开发的疫苗大多是混合物，将常见的肺炎球菌（pneumococci）和链球菌（streptococci）纳入。最有名的是梅奥医学中心教授Edward C. Rosenow开发的多组分疫苗。Rosenow认为流感的致病原因有争议，但细菌疫苗至少可以用来预防二次感染。而且，疫苗的组分要与当地病人分离的细菌保持一致，并随着疫情的进展不断调整成分。Park、Leary和Rosenow的疫苗是当时使用最广泛的疫苗。但是，美国当时的疫苗开发并没有统一的标准，严谨程度也大相径庭。美国各地的私人诊所、医学院、制药公司等都是八仙过海，各显神通。比如，匹兹堡医学院根据Park的方法，分离了13株Pfeifer氏菌，制做了疫苗，仅在几只动物和两个人身上做了试验，即交付红十字会发放给了匹兹堡的居民。从研发到发放只用了一个星期的时间。据记载，布鲁克林的一个名叫Horance Greeley私人医生，自制了8升疫苗，并通过同行在病人中广泛使用。制药公司储存的，针对其它疾病的疫苗，在恐慌情绪下，也都供不应求，甚至需要给销售回扣才能拿到货。一个叫Exner的医生给430个工人接种了六年前开发的肺结核疫苗，宣称无一人感染流感，并批评开发新的疫苗是浪费时间。基于这个结果，一个叫Far Rockaway的小镇给7000位居民提供了这个肺结核疫苗。
疫苗使用的乱象很快就引起了科学家和卫生部门的警觉。这些形形色色的疫苗，大多数在媒体上宣称有效。美国公共卫生官员（Surgeon General）Rupert Blue针对这一现象发布了公开警告，提醒公众注意当前使用的疫苗都是试验性的。因此，证明疫苗有效的证据就变得非常重要。然而，什么叫有效，医学专家始终无法达成一致。当时，有效的证据大多类似于上面提到的，宣称肺结核疫苗有效的Exner医生那样：接种人群的感染率比未接种人群的感染率低。随着时间的推移，质疑疫苗有效性的报道越来越多。罗德岛州的Harry Barnes报道，如果排除那些隔离在学校、感染风险低的儿童，Leary疫苗没有显示任何保护作用。纽约州卫生部门科学家August Wadsworth也发现，无法分辨Park疫苗的效果和感染风险低的因素，因为有效的数据大多来自隔离措施严格的人群。而且，试验人群信息越全面的试验，疫苗有效的几率越小。有关疫苗有效无效的争论，分水岭的研究来自美国公共卫生科学家George McCoy领衔的团队。他们非常小心地设计了试验，测试了最广泛使用的Rosenow疫苗。试验中，他们在同一个精神病院，使用了单批次疫苗。分组时考虑了年龄、性别。为了平衡感染风险，每个病房的病人交替入组。试验结果表明Rosenow疫苗没有任何保护作用。当年美国公共卫生年会上，George McCoy首先开炮，向听众展示了Rosenow疫苗无效的研究。Rosenow在会上也做了辩护，展示了疫苗有效的证据。权威医学杂志《JAMA》发表了他们二人的文章，但是在评论中指出Rosenow的研究比较模糊，缺乏关键的细节。在这之后，至少专业杂志有关疫苗研究的结论更加谨慎。
在这场争论中，最早推广Pfeifer氏菌疫苗的William Park展示了自我纠错的勇气，与George McCoy一起，成为否定细菌疫苗发声最多的专家。二位科学家意识到影响疫苗试验的因素太多，没有试验标准，就没有可靠的证据。比如，许多疫苗试验，接种的人群多是在疫情爆发的后期，而对照组主要是前期未接种的人群。疫情爆发的后期，病毒已经感染了易感人群，留下来的人群抵抗力本来就比较强，所以疫苗的效果不可靠。Park和McCoy最终推动美国公共卫生协会制定了疫苗试验的4条标准：1）接种和未接种的人数必须相当；2）两组的感染风险必须相当，主要考虑因素包括年龄、性别和暴露史等；3）试验期间，两组的暴露时间和强度必须相当；4）两组的试验必须在疫情爆发的同一时期进行。这一标准很快就被同行接受，人们逐渐达成共识：1918年爆发的流感可能不是细菌引起的（直至1933年才确定是病毒性流感），细菌疫苗对流感二次感染的保护作用也没有可靠的证据。McCoy在1919年发表的一篇综述中提到，这个标准的制定是参考了英国有关伤寒和霍乱疫苗研究文章。英国是“双盲、随机、安慰剂对照”为核心的现代临床设计理念的发源地。这些理念建立不是一蹴而就的，而是一个进化和逐步完善的过程。美国疫苗研究的4条标准，结合实践，对英国早期临床设计进行了修订，可以算是现代临床设计的启蒙文件之一，具有重要的历史地位。二战之前几十年内，这些一直是美国疫苗研究的金标准。直到1943年，美国才进一步提高了标准，开展了第一个“双盲、随机、安慰剂对照”的疫苗临床试验。
100年前的条件和科学水平与当前无法相比，但以William Park为代表的美国科学家所展示的勇于纠错、实事求是的精神永远不会过时。特别是事后的反思和制度建设值得我们学习。有人说多难兴邦，如果不会反思，没有制度建设，那就只剩下多难了，何来兴邦？参考文献
Eyler JM. The fog of research: influenza vaccine trials during the 1918-19 pandemic. J Hist Med Allied Sci. 2009 Oct;64(4):401-28
谢雨礼博士
谢雨礼博士，微境生物医药科技（上海）有限公司和苏州偶领生物医药有限公司创始人、总经理，中国NASH新药联盟委员，毕业于南开大学化学系，获得中国科学院上海药物研究所的博士学位，在哥伦比亚大学从事博士后研究工作。在美期间，谢博士曾在哥伦比亚大学医学院与默沙东公司合作的联合实验室从事新药研发工作。回国后先后在扬子江药业、日本大冢和药明康德任职，从事立项、研发和项目管理以及运营和市场情报工作。2017年4月份起创业，创办苏州偶领生物医药有限公司，致力于创新化药的研究和开发。47. 谢雨礼博士 ｜ RNA药物演讲PPT（2020-01-15）
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